Les vaccins Origami se replient pour lutter contre le cancer

Jul 11, 2023

Stephanie a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2021. Elle a obtenu son doctorat de l'Université de Californie à Los Angeles en 2019 et a écrit pour Discover Magazine,...

Avec un pli précis au-dessus d'un autre, un papillon émerge de ce qui était autrefois une seule feuille de papier. L'art traditionnel de l'origami donne vie aux animaux en papier à partir d'une série de plis complexes et délicats. Inspirés par la précision de l'origami, les bio-ingénieurs ont étendu ses idées à un support bien plus ancien que le papier : l'ADN. Ce faisant, ils ont créé une nouvelle façon d'aider le système immunitaire à combattre le cancer.

L'origami ADN est comme une sorte de plate-forme plug and play. Vous pouvez échanger l'antigène pour l'adapter à différents cancers ou échanger l'antigène pour l'adapter aux maladies infectieuses. - Yang (Claire) Zeng, Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering à l'Université de Harvard

Les vaccins contre le cancer mobilisent le système immunitaire pour tuer les tumeurs. En regroupant des antigènes tumoraux avec des adjuvants pour augmenter la réponse immunitaire, les vaccins activent les cellules T cytotoxiques et amplifient d'autres voies immunitaires pour tuer les cellules tumorales. Avec leurs petites tailles et leur programmabilité complète, les nanostructures d'origami d'ADN sont apparues comme un nouveau système amélioré d'administration de vaccins contre le cancer (2).

Les vaccins origami à ADN sont des morceaux d'ADN simple brin repliés sur eux-mêmes ou maintenus ensemble par de courtes séquences d'ADN complémentaires. Ces brins d'ADN peuvent s'auto-assembler en une nanostructure tridimensionnelle élégante. À l'aide de programmes informatiques, les scientifiques conçoivent des structures d'origami d'ADN avec des plis précis et y attachent souvent des molécules - comme des antigènes vaccinaux et des adjuvants - en nombres et arrangements spécifiques. En raison de leur petite taille, les cellules immunitaires absorbent facilement ces nanostructures d'origami, ce qui en fait un récipient idéal pour l'administration de vaccins.

"L'origami d'ADN est comme une sorte de plate-forme plug and play", a déclaré Yang (Claire) Zeng, immunologiste du cancer et bioingénieur au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l'Université de Harvard. "Vous pouvez échanger l'antigène pour l'adapter à différents cancers ou échanger l'antigène pour l'adapter aux maladies infectieuses."

L'acheminement de la cargaison aux bonnes cellules immunitaires au bon moment a été l'un des principaux défis auxquels sont confrontés les vaccins contre le cancer. Grâce à une ingénierie astucieuse, Baoquan Ding, bioingénieur au Centre national des nanosciences et technologies, et son équipe ont conçu une solution en forme de rigatoni avec une surprise à l'intérieur (3).

À l'aide de souris, Ding et son équipe ont injecté leur vaccin origami à ADN sous la peau. Les nanostructures sont acheminées vers les ganglions lymphatiques, sites regorgeant de cellules dendritiques prêtes à absorber le vaccin. Dans les ganglions lymphatiques, "les cellules du système immunitaire vont essentiellement avaler cette structure" dans un endosome, a-t-il déclaré.

Avec le pH plus acide à l'intérieur de l'endosome par rapport à l'environnement cellulaire à l'extérieur, la structure tubulaire de l'origami d'ADN de Ding se divise dans le sens de la longueur le long de sa couture et s'aplatit en une feuille rectangulaire. Cette transformation délibérée du support ADN origami révèle les composants du vaccin contre le cancer précisément quand et où ils sont nécessaires : à l'intérieur des cellules immunitaires. Dans son orientation plate et activée, l'antigène spécifique de la tumeur et deux adjuvants différents renforcent la réponse des cellules immunitaires aux cellules tumorales.

C'est une technologie assez puissante, mais elle en est encore à ses balbutiements. – Baoquan Ding, Centre national des nanosciences et technologies

Certains vaccins nécessitent des nanoparticules lipidiques (LNP) pour administrer leurs composants vaccinaux dans les cellules dendritiques, comme les vaccins SARS-CoV-2 produits par Moderna et Pfizer-BioNTech, mais les LNP ne sont jamais exactement de la même taille.

"Si leur taille est d'environ 100 nanomètres, elles mesurent toujours moins ou plus 30 nanomètres. Leur taille n'est pas précise", a déclaré Ding. Pour cette raison, "vous ne savez pas combien de molécules d'ARNm se trouvent à l'intérieur de la particule".

Pour les vaccins origami à ADN, cependant, "la taille, la forme, la géométrie et le poids moléculaire des pores sont très précis - jusqu'au niveau de la base unique. Et puis nous pouvons contrôler avec précision le nombre d'adjuvants puis d'antigènes encapsulés à l'intérieur de nos structures origami", a-t-il ajouté. Cette précision permet aux cellules qui absorbent le vaccin de produire une réponse immunitaire cohérente.

Lorsque Ding et son équipe ont testé dans quelle mesure leur vaccin origami à ADN activé par le pH traitait les souris atteintes de mélanome ou de carcinome, ils ont découvert que les souris vaccinées survivaient plus longtemps que celles qui n'avaient pas reçu le vaccin et que leurs tumeurs se développaient beaucoup plus lentement. Le vaccin a également inhibé les métastases et la récurrence de leurs tumeurs.

Ding et son équipe sont impatients de collaborer avec d'autres groupes pour tester leur vaccin ADN origami sur des primates non humains et éventuellement dans des essais cliniques.

"C'est une technologie assez puissante, mais elle en est encore à ses débuts", a déclaré Ding. "Il y a un gros potentiel."

L'ADN n'est pas le seul matériel génétique à se plier en de minuscules structures complexes ; L'ARN le peut aussi. En fait, parce que le corps humain reconnaît souvent l'ARN comme une menace en raison des nombreux virus qui utilisent l'ARN comme matériel génétique, l'ARN qui compose le vaccin origami peut agir comme son propre adjuvant, amplifiant la réponse immunitaire par lui-même.

Compte tenu de ces avantages d'une plate-forme basée sur l'ARN, le bio-ingénieur Hao Yan et l'immunologiste du cancer Yung Chang de l'Arizona State University ont conçu un vaccin origami à ARN composé d'un seul brin d'ARN qui s'auto-assemble en une nanostructure rectangulaire (4). Parce qu'ils peuvent fabriquer l'origami d'ARN à partir d'un seul brin d'ARN, l'équipe de recherche peut réduire le temps et le coût de synthèse de cette structure par rapport à d'autres origamis à base de nucléotides qui nécessitent de nombreux brins de support courts d'ADN ou d'ARN pour rester ensemble. Yan et ses collègues ont déjà construit des origamis d'ADN et d'ARN dans toutes sortes de formes, y compris un losange, un rectangle et un cœur (5).

Contrairement à l'ARN dans son état linéaire typique, lorsque Chang et Yan l'ont replié, leur nanostructure d'origami d'ARN était étonnamment stable. La structure de l'origami d'ARN a résisté aux dommages causés par les enzymes de digestion de l'ARN dans le plasma sanguin et le sérum qui ont dégradé la même séquence d'ARN dépliée.

"C'est une nanostructure qui peut être conservée au réfrigérateur pendant plus d'un an", a déclaré Chang. "En raison de la stabilité, vous n'avez pas besoin de toutes ces nanoparticules lipidiques pour le stabiliser, ce qui réduit considérablement le coût de fabrication."

En utilisant un modèle murin de cancer du côlon, Yan et Chang ont rapporté que leur vaccin origami à ARN empêchait la formation de tumeurs et réduisait les tumeurs existantes, selon le moment où les scientifiques administraient le vaccin. Les chercheurs ont ensuite retesté des souris qui avaient reçu le vaccin ARN origami avec des cellules cancéreuses du côlon supplémentaires, mais leurs tumeurs n'ont jamais augmenté, indiquant qu'elles avaient développé une immunité contre le cancer.

Chang et Yan travaillent actuellement sur la fixation d'un antigène spécifique de la tumeur à leur nanostructure d'origami d'ARN et le testent dans un modèle de souris mélanome. Ils sont impatients de tester leur vaccin ARN origami dans d'autres modèles et travaillent à la création d'une entreprise pour développer davantage leur vaccin.

"Nous avons en fait des données très convaincantes que cette plate-forme fonctionne bien, et également de manière rentable, par rapport à la plate-forme conventionnelle", a déclaré Chang. "Je suis très optimiste quant à cette plateforme de vaccins."

Comme des glaçons décorés de minuscules ficelles, le vaccin origami à ADN de Zeng, surnommé DoriVac, montre à quel point la précision est importante lorsqu'il s'agit de fabriquer un vaccin efficace contre le cancer.

L'oligodésoxynucléotide (CpG) adjuvant commun du vaccin CpG se lie au récepteur TLR9 à l'intérieur des cellules dendritiques pour amplifier la réponse immunitaire à la vaccination. Mais différentes densités de molécules CpG présentées sur un vaccin activent diverses réponses immunitaires (6). Une densité élevée de CpG conduit à une réponse immunitaire cellulaire - optimale pour l'immunothérapie du cancer - et une faible densité de CpG active une réponse humorale.

Pour la plupart des vaccins, "lorsqu'ils sont administrés par d'autres nanoparticules, dans ce cas, il s'agit simplement d'un nano-espacement moyen. Ce n'est pas un nano-espacement précis", a déclaré Zeng. Cet espacement CpG imprécis peut conduire à un mélange de différentes réponses immunitaires, ce qui diminue l'efficacité du vaccin contre le cancer. "En utilisant l'origami d'ADN, nous pouvons offrir un espacement nanométrique précis et déterminer si l'espacement est le bon espacement pour induire la réponse immunitaire que nous voulons qui peut tuer les cellules tumorales."

Dans une préimpression récente, Zeng et ses collègues ont décrit plusieurs vaccins origami à ADN à blocs carrés différents où ils ont attaché différents antigènes tumoraux d'un côté et des adjuvants CpG disposés dans des espacements précis de 2,5 nm, 3,5 nm, 5 nm ou 7 nm entre les molécules CpG individuelles (7).

Ils ont découvert que les molécules CpG espacées de 3,5 nm sur leur vaccin ADN origami déclenchaient la meilleure réponse immunitaire à la fois in vitro et dans un modèle murin de mélanome. Lorsque les chercheurs ont administré aux souris le vaccin origami à ADN optimisé, puis les ont traitées avec des cellules cancéreuses de mélanome, une seule souris ayant reçu le vaccin a développé une tumeur. Lorsqu'il est utilisé pour traiter une tumeur déjà établie, ce vaccin origami à ADN prolonge la survie des souris et ralentit la croissance tumorale.

Plus frappant encore, lorsque Zeng et son équipe ont traité des souris atteintes d'un mélanome ou d'un lymphome agressif avec leur vaccin origami à ADN et l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD-L1, ils ont découvert que l'effet combiné avait une réponse anticancéreuse encore plus forte. Dans le groupe mélanome, quatre des cinq souris testées ont survécu, et dans le groupe lymphome, toutes les souris ont survécu.

"Tous ces éléments réunis peuvent vraiment inverser le microenvironnement tumoral répressif et rendre d'autres immunothérapies, telles que l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire, plus réactives", a déclaré Zeng.

Elle et son équipe testent actuellement l'efficacité de leur vaccin ADN origami sur des modèles de souris humanisées et prévoient d'effectuer prochainement des tests de toxicité et de sécurité. Zeng envisage de créer une entreprise basée sur cette technologie l'été prochain.

"Nous espérons déjà que les nanoparticules d'origami d'ADN pourraient être la prochaine génération de vaccins", a-t-elle déclaré.

Stephanie a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2021. Elle a obtenu son doctorat de l'Université de Californie à Los Angeles en 2019 et a écrit pour Discover Magazine,...

Numéro de février 2023